CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Uroflow SR, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu (Tolterodinitartras), co odpowiada 2,74 mg tolterodyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Laktoza jednowodna 65,41 – 68,99 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.

Nieprzezroczysto jasnoniebieska-nieprzezroczysto jasnoniebieska kapsułka twarda w rozmiarze 1(19,4 x 6,9 mm), zawierająca cztery białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Uroflow SR jest wskazany w objawowym leczeniu naglącego nietrzymania moczu i (lub) zwiększonejczęstości oddawania moczu oraz nagłych parć jakie mogą wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherzanadreaktywnego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)

Zalecana dawka to 4 mg raz na dobę z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lubciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min), u których zalecana dawka wynosi 2 mgraz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanychdawkę można zmniejszyć z 4 mg do 2 mg raz na dobę.

Po 2-3 miesiącach należy ponownie ocenić skutek leczenia (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Skuteczność produktu leczniczego Uroflow SR u dzieci i młodzieży nie została określona (patrzpunkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Uroflow SR u dziecii młodzieży.

Sposób podawania

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z jedzeniem lub bez jedzeniai muszą być połknięte w całości.

4.3 Przeciwwskazania

Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z:

 nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

1

w punkcie 6.1,

 zatrzymaniem moczu,

 niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania, myasthenia gravis,

 ciężką postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, toksycznym rozdęciem okrężnicy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów:  ze znaczną przeszkodą podpęcherzową z ryzykiem zatrzymania moczu,  z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężeniem odźwiernika,

 z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2), z chorobą wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2),

 z neuropatią autonomiczną,

 z przepukliną rozworu przełykowego,

 z ryzykiem zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego.

Wykazano, że wielokrotne doustne stosowanie tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu,w całkowitych dawkach dobowych wynoszących 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawkasupraterapeutyczna) prowadzi do wydłużenia skorygowanego odstępu QT (patrz punkt 5.1). Znaczeniekliniczne tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka orazwrażliwości pacjentów.

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużeniaodstępu QT, w tym:

 z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT, z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak: hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, z bradykardią,

 z istotnymi, wcześniej zdiagnozowanymi chorobami serca (tj. kardiomiopatią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, zaburzeniami rytmu serca, zastoinową niewydolnością serca),

 u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, w tym leki

przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol).

Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1).Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów parcia naglącego i nietrzymania moczuz powodu parcia naglącego, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczneparcia naglącego i częstości oddawania moczu.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentówz cukrzycą. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: antybiotykimakrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazoli itrakonazol) oraz inhibitory proteazy nie jest zalecane, ponieważ u osób z powolnym metabolizmemCYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w osoczu krwi z (następczym) ryzykiemprzedawkowania (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Z drugiej strony, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione w przypadku

2

jednoczesnego stosowania agonistów cholinergicznego receptora muskarynowego. Spowolnionaw wyniku stosowania leków przeciwmuskarynowych perystaltyka przewodu pokarmowego, możewpływać na wchłanianie innych produktów leczniczych.

Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnychinterakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit, 5-hydroksymetylotolterodyna,mają równoważną siłę działania.

Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną anizłożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol + lewonorgestrel).

Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolitów CYP2D6, 2C19, 2C9,3A4 czy 1A2. Z tego powodu nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu produktówleczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy podczas jednoczesnego podawania z tolterodyną.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jestznane.

Z tego względu, nie zaleca się stosowania tolterodyny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowaniatolterodyny w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie są dostępne dane z badań dotyczących płodności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ze względu na swoje działanie farmakologiczne, tolterodyna może powodować łagodne doumiarkowanych działania przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawnośći suchość spojówek.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstościąwystępowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniutolterodyny do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamieustnej, która występowała u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną w postaci o przedłużonymuwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.

Klasyfikacja

układów i narządów

MedDRA

Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

zapalenie zatok

3

Klasyfikacja

układów i narządów

MedDRA

Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana

Zaburzenia układu nieokreślona reakcje immunologicznego gdzie indziej anafilaktoidalne

nadwrażliwość

Zaburzenia nerwowość splątanie, psychiczne halucynacje,

dezorientacja Zaburzenia układu zawroty głowy parestezje, nerwowego pochodzenia zaburzenia

ośrodkowego, pamięci senność, bóle głowy

Zaburzenia oka suchość spojówek,

zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia

akomodacji)Zaburzenia ucha zawroty głowyi błędnika pochodzenia obwodowego

(błędnikowego)

Zaburzenia serca kołatanie serca, tachykardia

niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia zaczerwienienienaczyniowe skóryZaburzenia żołądka suchość w niestrawność, refluksi jelit jamie ustnej zaparcia, bóle żołądkowo- brzucha, wzdęcia, jelitowy, wymioty

biegunka

Zaburzenia skóry obrzęki tkanki podskórnej naczynioruchowy, sucha skóra

Zaburzenia nerek bezmocz zatrzymaniei dróg moczowych moczuZaburzenia ogólne zmęczenie, obrzęk ból w klatcei stany w miejscu obwodowy piersiowejpodania

Zgłaszano przypadki nasilenia objawów demencji (np. splątanie, dezorientacja, urojenia) porozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów otrzymujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniudemencji.

Dzieci i młodzież

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, z podwójnie ślepą próbąprowadzonych przez ponad 12 tygodni, z udziałem 710 dzieci i młodzieży, odsetek pacjentówz zakażeniami układu moczowego, biegunką i zaburzeniami zachowania był większy w przypadkupacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia drógmoczowych: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzeniazachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1).

4

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C 02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowiodpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Największa dawka tolterodyny winianu podawana ochotnikom wynosiła 12,8 mg w dawcejednorazowej, w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Najcięższymi obserwowanymi działaniaminiepożądanymi były zaburzenia akomodacji i trudności w oddawaniu moczu.W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować płukanie żołądka i podać węgielaktywowany.

Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę,

 drgawki lub znaczne pobudzenie: stosować benzodiazepiny, niewydolność oddechowa: stosować sztuczne oddychanie, tachykardia: stosować beta-adrenolityki,

 zatrzymanie moczu: cewnikować pęcherz moczowy,

 rozszerzenie źrenic: stosować krople do oczu zawierające pilokarpinę i (lub) umieścić pacjenta

w zaciemnionym pomieszczeniu.

Po podawaniu przez cztery dni tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, w całkowitejdawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowymuwalnianiu, odpowiadająca trzykrotności największej ekspozycji w przypadku stosowania kapsułeko przedłużonym uwalnianiu) obserwowano wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowaniatolterodyny, należy wdrożyć standardowe postępowanie w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, urologiczne leki spazmolityczne, kod ATC: G04B D07

Mechanizm działania

Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptora muskarynowego, wykazującym większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo.

Właściwości farmakodynamiczne

Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jestzbliżony do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem ten metabolit maznaczący udział w działaniu leczniczym (patrz punkt 5.2).

Wyników leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni.

5

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniu klinicznym III fazy, głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodównietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenieczęstości mikcji w czasie 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji.Parametry te przedstawiono w poniższej tabeli.

Wyniki leczenia tolterodyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg raz na dobę po12 tygodniach w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowaw odniesieniu do wartości wyjściowych. Różnica w leczeniu tolterodyną w porównaniu z placebo:Średnia zmiana oszacowana metodą najmniejszych kwadratów, 95% przedział ufności.

Tolterodyna SR Placebo Różnica Znamienność4 mg raz na dobę (n = 508) w leczeniu vs. statystyczna(n = 507) placebo: Średnia względem placebo zmiana i 95%CI (wartość p)

Liczba epizodów -11,8 -6,9 -4,8 < 0,001nietrzymania moczu (-54%) (-28%) (-7,2; -2,5)*w ciągu tygodnia

Liczba mikcji w -1,8 -1,2 -0,6 0,005czasie 24 godzin (-13%) (-8%) (-1,0; -0,2)Średnia objętość +34 +14 +20 < 0,001moczu podczas (+27%) (+12%) (14; 26)1 mikcji (ml)

* 97,5% przedział ufności według Bonferroni

Po upływie 12 tygodni leczenia 23,8% pacjentów (121/507) w grupie otrzymującej tolterodynę wdawce 4 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, żesubiektywnie nie odczuwali żadnych problemów z pęcherzem lub mięli minimalne problemy zpęcherzem moczowym. Wyniki leczenia tolterodyną oceniano u pacjentów, którzy byli badani metodąurodynamiczną w momencie rozpoczęcia badania i w zależności od wyniku, byli przydzielani dogrupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej(postać czuciowa parcia naglącego). W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupyotrzymującej tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, żetolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz.Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie badań EKG uzyskanych od ponad600 leczonych pacjentów, w tym tych w podeszłym wieku, a także pacjentów z istniejącymi wcześniejchorobami sercowo-naczyniowymi. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób w grupieotrzymującej placebo i grupie otrzymującej tolterodynę.

Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo oceniany u 48 zdrowych ochotnikówpłci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Osoby te otrzymywały tolderodynę w postacio natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki(skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie)wykazały wydłużenie skorygowanego odstępu QT średnio o 5,0 i 11,8 ms odpowiednio dlatolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę i w dawce 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms dlamoksyfloksacyny (w dawce 400 mg), którą zastosowano w celu aktywnej kontroli wewnętrznej. Namodelu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym oszacowano, że wydłużenie skorygowanegoodstępu QT u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynęw dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonymmetabolizmem, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Tolterodyna, w obydwudawkach, u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny, nie wydłużyłaodstępu całkowitego QTcF powyżej 500 ms lub o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej, któresą uważane za progi szczególnego zainteresowania. Stężenie maksymalne (Cmax), osiągnięte podczaspodawania 4 mg dwa razy na dobę było trzy razy większe niż to, które osiągane jest podczasstosowania najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonymuwalnianiu.

6

Dzieci i młodzież

Nie wykazano skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży. Przeprowadzono dwa trwające12 tygodni badania III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą,z udziałem dzieci i młodzieży, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonymuwalnianiu. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci i młodzieży w wieku 5-10 lat (486otrzymywało tolterodynę, 224 placebo), z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczuz nagłym parciem. W żadnym z powyższych badań nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzyobiema grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodównietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej

Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych jest wolniej wchłaniana niżtolterodyna w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. W rezultacie, maksymalne stężeniew osoczu jest osiągane w czasie 4 (2 – 6) godzin po podaniu kapsułki. Okres półtrwania tolterodynypodanej w postaci kapsułki wynosi około 6 godzin u osób z nasilonym metabolizmem i około10 godzin u osób z powolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Stan stacjonarny osiąganyjest w czasie 4 dni po podaniu kapsułek.

Pokarm nie wpływa na biodostępność tolterodyny w postaci kapsułki.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Efektpierwszego przejścia jest katalizowany przez CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego.Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem,większość pacjentów, oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6).

Dystrybucja

Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcjeniezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi113 l.

Metabolizm

Po podaniu doustnym tolterodyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlakmetaboliczny jest zależny od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowegoi N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29%metabolitów wydalanych w moczu. Podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywnościCYP2D6. Zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym u tych osób (ze słabym metabolizmem) jestdealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego.Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowytolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmemzredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi(około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego.

Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jaktolterodyna. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzytolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanejtolterodyny na organizm u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu naorganizm niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnymCYP2D6 z takim samym schematem dawkowania. Bezpieczeństwo stosowania, tolerancjai odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu.

Eliminacja

Badania po podaniu [14C]-tolterodyny wskazują, że w około 77% jest ona wydalana w moczu i 17%w kale. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit

7

5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i jego dealkilowany metabolit stanowią odpowiednio 51% i 29% ilości leku wydalanego w moczu.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka w zakresie dawek leczniczych ma przebieg liniowy.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby:

U osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min), średnicałkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jestdwukrotnie większy. U tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do12-krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego całkowitego wpływu tych metabolitów naorganizm nie jest znane. Brak jest danych dotyczących łagodnych do umiarkowanych zaburzeńczynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży.Średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest około 2-krotnie większyu dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności, genotoksyczności, działaniarakotwórczego i bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań, z wyjątkiemtych związanych z działaniem farmakologicznym produktu.

Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na myszach i królikach.Nie zaobserwowano wpływu tolterodyny na płodność ani na czynność układu rozrodczego u myszy.Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy 20 lub 7 razy większym stężeniuw osoczu (Cmax lub AUC) niż u leczonych nią ludzi.

Nie obserwowano występowania wad rozwojowych u królików przy 20 i 3 razy większym stężeniuw osoczu (Cmax lub AUC) od spodziewanego u ludzi leczonych tolterodyną.

Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka, wydłużają czas trwania potencjałuczynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkiniego u psów (stężenia 14 – 75 razy większeod stężenia terapeutycznego) i blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach (hERG, ang.human ether-a-go-go-related genes) (stężenia 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego).U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów aktywnych u człowieka, zaobserwowano wydłużenieodstępu QT (stężenia 3,1–61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tychwyników nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaCeluloza mikrokrystalicznaPoliwinylu octan Powidon (K 30)

Krzemionka koloidalna bezwodnaSodu laurylosiarczan

8

Sodu dokuzynian Magnezu stearynian

Hypromeloza (75000 – 140000 mPas)

Skład kapsułki

 Indygokarmin (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Otoczka

 Etyloceluloza (8 – 11 mPas)  Trietylu cytrynian

 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) dyspersja 30% Glikol propylenowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Butelka HDPE: Okres ważności po pierwszym otwarciu to 200 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające odpowiednią liczbę blistrów z przezroczystej foliiPVC/PE/PVDC/Aluminium i ulotkę dla pacjenta.

Wielkości opakowań: 7, 14, 28, 49, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych.

Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę HDPE z odpowiednią ilością kapsułek, z zakrętką z PP oraz ulotkę dla pacjenta . Wielkości opakowań: 30, 100, 200 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Brak specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpadynależy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 10237 Praga 10, Republika Czeska

9

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10